Méthodes et outils pour la conception optimale d'expériences appliqués à la caractérisation efficace de la résistance bactérienne aux traitements antibiotiques

In the last two decades, systems biology has experienced an ever-increasing boom, the momentum of which has also accelerated the rise in popularity of mathematical modeling in biology. Models of increasing complexity are being published daily, but their usability as prediction tools remains limited. Mathematical and computational methods to design the experimental plan beforehand can help to maximize the expected information yield. The theoretical foundations of experimental design go back to the 20th century, but their application to practical use-cases remains a challenge nowadays.During my PhD, I focused on applying optimal experimental design to an enzyme-mediated antibiotic resistance model. To do so, I studied both how to find an experimental plan, and how to assess in silico its quality to validate our design procedure.In this thesis, I present my study of potential methods to design optimal experimental plans in the face of non-identifiability. This study is supported by a shift in paradigm, from trying to identify parameter values, to trying to identify models solely for their prediction power. To demonstrate the practical usability of my approach, I propose a pipeline to validate the quality of the designs, supported by several software developments. In iterative design strategies, I studied the effect of a priori information on the superiority of this optimal experimental design approach compared to expert's designs.Au cours des deux dernières décennies, la biologie des systèmes a connu un essor sans précédent, contribuant à asseoir le rôle prépondérant de la modélisation mathématique en biologie. Des modèles d'une complexité croissante sont ainsi publiés quotidiennement, mais leur utilité en tant qu'outils de prédiction reste limitée. L'utilisation de méthodes mathématiques et informatiques pour concevoir un plan expérimental en amont peut cependant aider à maximiser le rendement d'information espéré. Les fondements théoriques de cette conception assistée de plans expérimentaux remontent au vingtième siècle, mais leur application à des cas d'utilisation concrets demeure un défi.Au cours de mon doctorat, je me suis concentré sur l'élaboration d'un plan optimal d'expériences pour un modèle de résistance bactérienne aux traitements antibiotiques. Pour ce faire, j'ai étudié à la fois comment construire ce plan expérimental, mais aussi comment évaluer in silico sa qualité afin de valider notre procédure de conception.Dans cette thèse, je présente ainsi mon étude des méthodes de conception de plans expérimentaux optimaux en dépit de non-identifiabilités. Cette étude s'appuie sur un changement de paradigme, passant d'une tentative d'identification des valeurs des paramètres, à une tentative d'identification des modèles uniquement pour leur pouvoir de prédiction. Pour démontrer la praticité de mon approche, je propose un pipeline pour valider la qualité des plans expérimentaux, ainsi que plusieurs développements logiciels qui furent nécessaire à son développement. Par ailleurs, concernant les stratégies de conception itérative, j'ai étudié l'effet de l'information a priori sur la supériorité de cette approche de conception expérimentale optimale par rapport aux conceptions d'experts

Méthodes et outils pour la conception optimale d'expériences appliqués à la caractérisation efficace de la résistance bactérienne aux traitements antibiotiques

In the last two decades, systems biology has experienced an ever-increasing boom, the momentum of which has also accelerated the rise in popularity of mathematical modeling in biology. Models of increasing complexity are being published daily, but their usability as prediction tools remains limited. Mathematical and computational methods to design the experimental plan beforehand can help to maximize the expected information yield. The theoretical foundations of experimental design go back to the 20th century, but their application to practical use-cases remains a challenge nowadays.During my PhD, I focused on applying optimal experimental design to an enzyme-mediated antibiotic resistance model. To do so, I studied both how to find an experimental plan, and how to assess in silico its quality to validate our design procedure.In this thesis, I present my study of potential methods to design optimal experimental plans in the face of non-identifiability. This study is supported by a shift in paradigm, from trying to identify parameter values, to trying to identify models solely for their prediction power. To demonstrate the practical usability of my approach, I propose a pipeline to validate the quality of the designs, supported by several software developments. In iterative design strategies, I studied the effect of a priori information on the superiority of this optimal experimental design approach compared to expert's designs.Au cours des deux dernières décennies, la biologie des systèmes a connu un essor sans précédent, contribuant à asseoir le rôle prépondérant de la modélisation mathématique en biologie. Des modèles d'une complexité croissante sont ainsi publiés quotidiennement, mais leur utilité en tant qu'outils de prédiction reste limitée. L'utilisation de méthodes mathématiques et informatiques pour concevoir un plan expérimental en amont peut cependant aider à maximiser le rendement d'information espéré. Les fondements théoriques de cette conception assistée de plans expérimentaux remontent au vingtième siècle, mais leur application à des cas d'utilisation concrets demeure un défi.Au cours de mon doctorat, je me suis concentré sur l'élaboration d'un plan optimal d'expériences pour un modèle de résistance bactérienne aux traitements antibiotiques. Pour ce faire, j'ai étudié à la fois comment construire ce plan expérimental, mais aussi comment évaluer in silico sa qualité afin de valider notre procédure de conception.Dans cette thèse, je présente ainsi mon étude des méthodes de conception de plans expérimentaux optimaux en dépit de non-identifiabilités. Cette étude s'appuie sur un changement de paradigme, passant d'une tentative d'identification des valeurs des paramètres, à une tentative d'identification des modèles uniquement pour leur pouvoir de prédiction. Pour démontrer la praticité de mon approche, je propose un pipeline pour valider la qualité des plans expérimentaux, ainsi que plusieurs développements logiciels qui furent nécessaire à son développement. Par ailleurs, concernant les stratégies de conception itérative, j'ai étudié l'effet de l'information a priori sur la supériorité de cette approche de conception expérimentale optimale par rapport aux conceptions d'experts

Méthodes et outils pour la conception optimale d'expériences appliqués à la caractérisation efficace de la résistance bactérienne aux traitements antibiotiques

In the last two decades, systems biology has experienced an ever-increasing boom, the momentum of which has also accelerated the rise in popularity of mathematical modeling in biology. Models of increasing complexity are being published daily, but their usability as prediction tools remains limited. Mathematical and computational methods to design the experimental plan beforehand can help to maximize the expected information yield. The theoretical foundations of experimental design go back to the 20th century, but their application to practical use-cases remains a challenge nowadays.During my PhD, I focused on applying optimal experimental design to an enzyme-mediated antibiotic resistance model. To do so, I studied both how to find an experimental plan, and how to assess in silico its quality to validate our design procedure.In this thesis, I present my study of potential methods to design optimal experimental plans in the face of non-identifiability. This study is supported by a shift in paradigm, from trying to identify parameter values, to trying to identify models solely for their prediction power. To demonstrate the practical usability of my approach, I propose a pipeline to validate the quality of the designs, supported by several software developments. In iterative design strategies, I studied the effect of a priori information on the superiority of this optimal experimental design approach compared to expert's designs.Au cours des deux dernières décennies, la biologie des systèmes a connu un essor sans précédent, contribuant à asseoir le rôle prépondérant de la modélisation mathématique en biologie. Des modèles d'une complexité croissante sont ainsi publiés quotidiennement, mais leur utilité en tant qu'outils de prédiction reste limitée. L'utilisation de méthodes mathématiques et informatiques pour concevoir un plan expérimental en amont peut cependant aider à maximiser le rendement d'information espéré. Les fondements théoriques de cette conception assistée de plans expérimentaux remontent au vingtième siècle, mais leur application à des cas d'utilisation concrets demeure un défi.Au cours de mon doctorat, je me suis concentré sur l'élaboration d'un plan optimal d'expériences pour un modèle de résistance bactérienne aux traitements antibiotiques. Pour ce faire, j'ai étudié à la fois comment construire ce plan expérimental, mais aussi comment évaluer in silico sa qualité afin de valider notre procédure de conception.Dans cette thèse, je présente ainsi mon étude des méthodes de conception de plans expérimentaux optimaux en dépit de non-identifiabilités. Cette étude s'appuie sur un changement de paradigme, passant d'une tentative d'identification des valeurs des paramètres, à une tentative d'identification des modèles uniquement pour leur pouvoir de prédiction. Pour démontrer la praticité de mon approche, je propose un pipeline pour valider la qualité des plans expérimentaux, ainsi que plusieurs développements logiciels qui furent nécessaire à son développement. Par ailleurs, concernant les stratégies de conception itérative, j'ai étudié l'effet de l'information a priori sur la supériorité de cette approche de conception expérimentale optimale par rapport aux conceptions d'experts

Can optimal experimental design serve as a tool to characterize highly non-linear synthetic circuits?

International audienceOne of the most crippling problems in quantitative and synthetic biology is that models aiming to describe the real mechanisms of biochemical processes inside cells typically contain too many unknown parameters to be reliably inferable from available experimental data. Recent years, however, have seen immense progress in the development of experimental platforms that allow not only to measure biological systems more precisely but also to administer external control inputs to the cells. Optimal experimental design has been identified as a tool that can be used to decide how to best choose these control inputs so as to excite the systems in ways that are particularly useful for learning the biochemical rate constants from the corresponding data. Unfortunately, the experiment that is best to learn the parameters of a system depends on the precise values of these parameters, which are naturally unknown at the time at which experiments need to be designed. In this paper, we use a recently constructed genetic toggle switch as a case study to investigate how close to the best possible experiment we can hope to get with the most widely used optimal design approaches in the field. We find that, for strongly nonlinear systems such as the toggle switch, reliably predicting the information that can be gained from a priori fixed experiments can be difficult if the system parameters are not known very precisely. This suggests that a better strategy to guarantee informative experiments might be to use feedback control and to adjust the experimental plan in real time

Ratiometric quorum sensing governs the trade-off between bacterial vertical and horizontal antibiotic resistance propagation

International audiencePlasmid-mediated horizontal gene transfer of antibiotic resistance and virulence in pathogenic bacteria underlies a major public health issue. Understanding how, in the absence of antibiotic-mediated selection, plasmid-bearing cells avoid being outnumbered by plasmid-free cells is key to developing counterstrategies. Here, we quantified the induction of the plasmidial sex pheromone pathway of Enterococcus faecalis to show that the integration of the stimulatory (mate-sensing) and inhibitory (self-sensing) signaling modules from the pCF10 conjugative plasmid provides a precise measure of the recipient-to-donor ratio, agnostic to variations in population size. Such ratiometric control of conjugation favors vertical plasmid transfer under low mating likelihood and allows activation of conjugation functions only under high mating likelihood. We further show that this strategy constitutes a cost-effective investment into mating effort because overstimulation produces unproductive self-aggregation and growth rate reduction. A mathematical model suggests that ratiometric control of conjugation increases plasmid fitness and predicts a robust long-term, stable coexistence of donors and recipients. Our results demonstrate how population-level parameters can control transfer of antibiotic resistance in bacteria, opening the door for biotic control strategies

Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors

International audienceAbdominal pain is common in the general population and, in patients with irritable bowel syndrome, is attributed to visceral hypersensitivity. We found that oral administration of specific Lactobacillus strains induced the expression of mu-opioid and cannabinoid receptors in intestinal epithelial cells, and mediated analgesic functions in the gut-similar to the effects of morphine. These results suggest that the microbiology of the intestinal tract influences our visceral perception, and suggest new approaches for the treament of abdominal pain and irritable bowel syndrome